Sa Maladie

LA DYSKÉRATOSE CONGÉNITALE

1-DIAGNOSTIC CLINIQUE

La dyskératose congénitale (appelée aussi syndrome de Zinsser-Engman-Cole ou dyskeratosis congenita) est un syndrome rare, héréditaire, dont la prévalence est 1 pour 1 million. Il fait son apparition dès l'enfance et conduit au décès entre 16 et 50 ans. De transmission le plus souvent liée au chromosome X, il est caractérisé par des anomalies de la peau (pigmentation), des ongles (destruction et perte d'ongles) et des membranes muqueuses (telles que les pièces blanches rapportées sur la langue). En approximativement quatre-vingts pour cent de cas, il est associé aux anomalies de la moelle osseuse menant par la suite à une pancytopénie, ou à une aplasie médullaire souvent à l'origine du décès précoce. La moelle osseuse a, en effet, un rôle vital dans le fonctionnement du corps humain. Elle est responsable de la formation de cellules particulières, appelées cellules souches hématopoïétiques. Ces cellules produisent l'ensemble des cellules sanguines indispensable à la vie: les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes.

2-DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE ET GÉNÉTIQUE

La dyskératose congénitale résulte d'un défaut de synthèse et/ou d'activité de la télomérase. (La télomérase est un complexe d’ARN et de protéines qui assure la réplication des extrémités des chromosomes, les télomères, lors de la division des cellules) Forme récessive, liée au chromosome X: Identifié en 1998, le gène responsable - DKC1- code une protéine - la dyskérine. Une anomalie de cette protéine semble limiter la fonction des télomérases, réduisant ainsi la capacité proliférative des cellules, ce qui expliquerait la prédominance des symptômes sur les cellules à renouvellement rapide comme les cellules épithéliales et sanguines. Les formes autosomiques: (Autosome- tout chromosome autre que les chromosomes sexuels X et Y). Les formes autosomiques, récessives ou dominantes existent également. Le gène composant de TERC-RNA de télomérase ayant subi une mutation a été identifié en 2001. Dans les familles chez qui une mutation de DKC1 et TERC a été identifiée, un diagnostic prénatal est possible. Cependant, nombre de gènes à l'origine de mutations n'est pas connu.

3-SYMPTÔMES

Le début se fait dans la première enfance, se manifestant par:
-Dystrophie unguéale : diminution de volume des ongles, parfois même absence de ceux-ci.
-Paronychie ou périonyxis : inflammation des replis situés autour des ongles (périunguéaux).
-Leucomélanodermie plus ou moins étendue touchant le cou, la ceinture, les épaules : il s’agit d’un trouble de la pigmentation (coloration de la peau) se caractérisant en même temps par une hyperchromie (excès de coloration) et une hypochromie (défaut de coloration).
-Présence d'ulcères au niveau des muqueuses, de survenue relativement précoce, précédant l'apparition d'une leucokératose devenant maligne par la suite et touchant la bouche, les conjonctives, et responsable d’un larmoiement dû à une obstruction des canaux lacrymaux.
-Disparition des dermatoglyphes (dessins constitués par les plis des paumes des mains, des plantes des pieds et de la pulpe des doigts).
-Mauvaise implantation des dents s’accompagnant de caries dentaires, de diverticules de l’œsophage et de diverses malformations osseuses.
-Parfois, atteinte de l'anus, du rectum et de l'urètre
-Télangiectasies : dilatation des petits vaisseaux cutanés, formant de fines lignes rouges, parfois violettes, d'une longueur allant de quelques millimètres à quelques centimètres
-Hyperkératose :excès de fabrication de la couche cornée, qui est la couche la plus superficielle de la peau

4-COMPLICATIONS:

-prédisposition au cancer : de la peau, des muqueuses (l'intestin, l'appareil génital, l'appareil urinaire, l'estomac, les poumons...), de l'oesophage, une maladie de Hodgkin
-pancytopénie : il s’agit d’un déficit des trois lignées myéloïdes: hémoglobine
- polynucléaires
-plaquettes
-aplasie médullaire : arrêt de production des cellules souches hématopoïétiques (CSH) responsable d’une défaillance globale de l’hématopoïèse et pancytopénie.)
-atteinte pancréatique

5-STRATÉGIE DE SURVEILLANCE ET TRAITEMENT

La prise en charge des malades est pluridisciplinaire:
a) La transplantation des cellules souches utilisant des protocoles de faible intensité représente la seule option à visée curative pour les patients atteints d'une dyskératose congénitale qui développent une insuffisance médullaire. La greffe de moelle permet en effet une rémission de quelques années, mais elle est marquée par de fréquentes complications pulmonaires favorisées par la fibrose pulmonaire liée à la maladie.

b) La prise en charge dermatologique repose sur un traitement symptomatique des lésions cutanées et muqueuses, et surtout sur une surveillance des muqueuses afin de dépister précocement des lésions carcinomateuses survenant sur les plaques de leucokératoses. Il est essentiellement préventif par l'utilisation de l'acitrétine (dérivé de synthèse de la vitamine A permettant de réduire la prolifération des cellules et de la kératine de l'épiderme).

6 – CONCLUSION

Des études réalisés ouvrent la voie à de nouvelles avenues thérapeutiques pour le traitement de cette maladies. En effet, lorsque la Dyskératose Congénitale a été décrite pour la première fois, rien ne laissait présager l’implication des télomères dans cette maladie. Il est maintenant reconnu que certaines formes de la Dyskératose Congénitale - ( LE SYNDROME DU HOYERAAL-HREIDARSSON (SHH), SYNDROME MYÉLODYSPLASIQUE (SMD), ainsi que certains désordres hématologiques - (HÉMOGLOBINURIE PAROXYSTIQUE NOCTURNE (HPN) ET L'APLASIE MEDULLAIRE http://hpn.site.voila.fr/ sont des maladies génétiques, dus à des mutations dans des gènes essentiels au maintien des télomères. L’homéostasie télomérique est perturbée même pour la forme liée au chromosome X de la Dyskératose Congénitale. Ainsi, pour traiter ces maladies, les recherches doivent maintenant se tourner vers des moyens permettant de rétablir un maintien des télomères adéquat, par exemple en utilisant une thérapie génique ciblant la télomérase. (La thérapie génique est l'insertion de gènes dans des cellules et des tissus d'un individu pour traiter une maladie, en particulier les maladies héréditaires.

7- BIBLIOGRAPHIE

1. Delphine T Marie-Egyptienne, Chantal Autexier Département d’anatomie et de biologie cellulaire et Département de médicine, Université McGill, 3640 rue Université, Montréal, Québec, Canada, H3A 2B4
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4. McGRATH JA. Dyskeratosis congenita : new clinical and molecular insights into ribosome function. Lancet, 1999, 353 : 1204-1205. 5.Département de la hématologie, école impériale d'université de médecine, hôpital de Hammersmith, Londres, R-U, Dr I Dokal, professeur de la hématologie, 1996, 2004, 2005.
6.Koeppel M-C. et al, Ann Dermatol. Venerol. 1998; suppl.: 95. 7. C. Dez, M. Caizergues-Ferrer, Y. Henry: Laboratoire de Biologie Moléculaire Eucaryote du Cnrs, 118, route de Narbonne, 31062 Toulouse cedex 04, France.